自明朝中叶以来，昔日“北京保卫战”的锐气已经全无。嘉靖十二年（1533年），蒙古达延汗去世后，他的子孙们起了内讧，开始相互争斗，蒙古再次陷入割据状态。当时，达延汗的第三个儿子阿勒坦汗势力渐旺，很快成为蒙古族中最有影响力的人物，在中原称其为俺答汗。按照以前各朝蒙古霸主的规定，他们会主动要求明廷允许互市贸易。但是到了达延汗后期，物是人非，一切都被改变了。毕竟那些是前朝立下的规矩，后朝不一定会遵守。蒙古各部已经受够了拘束的生活，如今换了首领，他们便试图南下，抢掠财物，俘虏人口，让百姓过上了提心吊胆的生活。明廷哪能坐视不管，于是决定中止与蒙古的和平贸易关系。
俺答汗接到消息后，心中顿时有了一些顾忌，多次表示愿意臣服明廷，并提出了几个无礼的要求，他们要求明廷给他赐予封爵，允许每年向明廷进贡，并请求在长城关口恢复互市。朱厚熜当然不肯答应，他担心“土木之变”的惨剧再次重演，毕竟他们是一群喂不饱的猫。他严词拒绝了俺答汗的通贡互市的要求，甚至下了死命令，如果他们敢反抗，立即悬赏砍下俺答汗的首级。俺答汗见明廷不肯吃硬，只好暂时作罢。
嘉靖二十一年（1542年），俺答汗再次派出使者，想与明廷进行一次长判。大同巡抚龙大有在朝廷的允准下，立即将俺答汗的使臣逮捕，第二天便斩首示众。两国交战，向来不斩使者。这次明廷的态度和做法，彻底激怒了俺答汗。嘉靖二十九年（1550年），俺答汗率蒙古军入古北口，再次兵临北京城下。当时还是严嵩执政，他下令不准诸将出兵还击，等待蒙古军掳掠后自行撤退。因这一年正好是庚戌年，便被成为“庚戌之变”。“庚戌之变”成为空虚无力的边防建设的一次“大曝光”，也是继“土木之变”以后明朝的第二次奇耻大辱。
因为自“土木之变”以后，京师就多年没有遇到骚扰。如今俺答突然兵临城下，朝中大臣们变得极为震恐，手足无措。在加上当时京师兵籍都是虚报，禁军只有四五万，一半是老弱病残，根本没有体力再行军打仗；另一半则是内外提督大臣家里的役使，毫无作战经验。当时京师还缺少作战的器具，可谓是人力、物力样样不具备，又谈何作战？跟纸上谈兵有什么两样？面对这样的境况，朱厚熜心急如焚，立即召集兵民及四方应举武生守城，并飞檄召诸镇兵勤王。没过几日，大同、保定、延绥、河间、宣府、山西、辽阳七镇兵陆续赶到京城。明援军虽然来了五万余人，再加上京师原有的五万人马，差不多有十万人马了。可是，兵多嘴多，粮草又开始供应不足，明军依旧没有勇气出战。
正值用人之际，朱厚熜立即封仇鸾为平虏大将军，总领诸军。当时的仇鸾是首辅严嵩的干儿子，既无文韬，又无武略。面对俺答汗的大举进犯，吓得慌了手脚。他恐怕敌军闯入，立即下令紧闭城门，未经他的允许，不许打开城门，看得出他真的是怕极了蒙古军。就这样，他们眼睁睁看着俺答汗纵兵劫掠百姓，百姓受的苦简直比俘虏还多，但铁石心肠的他们依旧无动于衷，不肯出兵。严嵩也要求诸将坚守城内，不许开战，任凭俺答兵在城外掳掠。此时，俺答兵已经抢红了眼，跟强盗没什么两样。短短几日，德胜门、安定门等地的百姓被杀的杀，抓的抓，奸的奸，一片狼藉不堪。俺答汗见明军躲在城内不敢出战，心中更是得意忘形，便亲自写了一封书信传给明廷，信中这样写：“给我钱，开贸易，就可以解围，否则的话，我们就平均一年来骚扰一回。”
兵部尚书丁汝夔实在看不下去了，于是主动请问严嵩：“光守不战，也非长久之计，请问我们应该如何战守？”严嵩不以为然地说：“去塞外打仗，如果失败了可以藏起来，养精蓄锐后再战，而在京郊打仗，失败了就无处可逃、无处可藏。俺答汗不过是一群掠食贼，饱了自然会主动离去。”这时，礼部尚书徐阶不想再忍下去了，也在旁边斥责说：“今日他们在城下杀人放火，怎么可以说他们只是抢食？现在我们需要想出一个万全之策，不能让他们再肆意妄为了。”朱厚熜也赞同徐阶的这番话，并询问众臣应该如何答复俺答汗的书信，徐阶说：“今日他们在京郊驻兵，而我军战守之备一无所有，如果答应跟他们通贡，恐怕到将来他们的要求会越来越过分。”朱厚熜说：“为了江山社稷，皮币珠玉也就没那么重要了。”徐阶看朱厚熜心意已决，只好勉强同意朱厚熜的想法。后来，徐阶突然想到就这样无条件地答应他们，有失明军体面。最后决定先规劝俺答汗撤退，再由大同方面就通贡问题进行周旋，朱厚熜采纳了徐阶的主张。也就是说，在明朝允诺了通贡后，俺答汗才决定撤兵了。
又过了几日，俺答汗答应率军撤退。在北撤白羊口时，仇鸾带兵紧追在蒙古军后面，企图袭击落伍的骑兵，向朝廷邀功请赏。没想到的是，阴险狡诈的俺答汗突然中途折返。明军不战而败，死伤千余人，仇鸾自己也差点被俘，实在是自讨苦吃、得不偿失。之后，俺答汗长驱至天寿山，循潮河而上，仍由古北口出塞，京师解严。一个礼拜以后，蒙古兵就已经全部撤退了，朱厚熜这才把心放到肚里了。
在俺答汗退回河套地区的第二年，他们再次请求与明通贡互市。朱厚熜很快就批准了俺答汗的请求，深怕他们突然反悔，再来骚扰京城。但是一个月没到，俺答汗又向朝廷提出要求，说蒙古族的富人能以马易帛，而穷人没有马，希望明朝廷能以牛羊交换粮食，朱厚熜听后立即拒绝了。果然，这一切被礼部尚书徐阶说中，他们已经开始没完没了纠缠明廷。由于迟迟没有得到明廷的同意，俺答汗又兴兵骚扰诸边。这下惹恼了朱厚熜，他立即下旨停止马市贸易。
就这样，俺答汗与明朝再一次闹僵了，陷入长期的武装对峙之中。在此后的二十多年里，俺答汗没有一天能够安分，他们连年南下，大肆掳掠百姓财物不说，还肆意毁坏百姓的住宅，使边境地区的百姓深受其苦，明王朝也因此完全处于被动挨打的境地。