当时，由于朝政的荒废，造成百姓流离失所、家破人亡。这时候，有一波人正在酝酿一场大动乱，而这场动乱的发起人，不是贫民百姓，不是蒙古铁骑，而是来自明朝的后裔，这个人到底是谁呢？他就是宁王朱宸濠。野心勃勃的他妄图效仿朱棣，想趁着朱厚照荒于政事，秘密策划了一场叛乱，达到自己邪恶的目的。
正德十四年（1519年）六月，久怀异志、阴谋作乱的江西宁王朱宸濠终于等不急了。一不做，二不休，急于求成的朱宸濠立即率领大军开始作乱，路途中还杀死了朝廷命官。
当朱厚照知晓此事后，并未因此而着急，这正好也给他找到了合适的借口，想要再次御驾亲征。可是朝中大臣轮番苦苦相劝说：“您是一国之君，怎么能够亲赴战场呢？您去作战，朝中政事由谁来管呢？”为了图个耳根子清净，朱厚照立即下旨:“今日起，谁敢再阻拦我，就要施以极刑。”大臣们真是领教了朱厚照的执拗和倔强，觉得精疲力竭，只好随了朱厚照的意，不再过问此事。
同年八月，朱厚照又打起了威武大将军“朱寿”的旗号，亲自率兵从京城出发。按惯例，不管是谁出师，都是不可以带着内眷的。可是朱厚照却是个例外，他带着平时最宠爱的刘娘娘，并相约在潞河会面。会面之前，朱厚照还提前给刘娘娘准备了一支既精致又漂亮的簪子，当做他们之间的定情物。如此看来，这位皇帝还有点儿浪漫情怀。没想到心急的朱厚照骑马奔向卢沟桥时，不小心把簪子颠掉了。当他发现簪子不见之后，就立即下令停兵，就地搜索簪子，找了三日还是没能找到，朱厚照为此十分忧伤。
过了四天后，明朝大军才走到涿州一带。就传来一个让皇帝无法言说的消息：南赣巡抚王守仁居然没等朝廷下旨，就自作主张，率军去讨伐意图造反的宁王朱宸濠，并神不知鬼不觉地平定了这次叛乱。朱厚照听完这个消息后，并没有将捷报告诉随行的各位大臣们，而是假装什么也不知道，继续命令军队南行。本来是打算御驾亲征，没想到半路杀出个王守仁，为了满足虚荣的心理，他没事找事，自己一手导演了一场闹剧。决定将朱宸濠暂时释放，想要亲自将他抓获，然后再大摆庆宫宴，庆祝自己平叛的胜利。
军队很快就到了临清，他依照约定准时派中使去接刘娘娘。但是这位刘美人也很执著，不见信簪就是不肯走，还辞谢说：“看不到那支簪子，我就不相信，也不敢前去赴约。”朱厚照焦急地等了半天，还是不见美人的踪影。于是他决定亲自去迎接这位刘美人。
这个时候的王守仁已经把宁王朱宸濠押到了南京，一次次请求皇上接受战俘，可是朱厚照不知一直不肯允准。王守仁苦思冥想，终于在一天晚上他突然脑洞大开，明白了朱厚照的用意，于是他重新报捷说：“这次战乱之所以这么快被平定，全是大将军朱寿的功劳，依靠他的威德和方略，再加上他身边还有一些出色的功臣，才能一举取得胜利。”而他自己亲冒矢石、大战鄱阳的事迹一个字也没提及。如他所料，这一本奏章重新递上去，第二天就得到了朱厚照的批准。
受俘之后，朱厚照才同意返回京城。明军都行走了好长一段路程，朱厚照突然又向大臣们提议：“你们说，我要不要再给宁王一次机会，先暂时把他放回去，我再亲手活捉他一回，到时候就可以大摆宴会，你们觉得怎么样？”大臣们听了朱厚照这番话，他们的内心简直是崩溃的，都不知道该说什么好了。朱厚照看大臣们困惑的眼神，只好作罢。
同年十二月，朱厚照率领军队来到了扬州府。第二天，朱厚照便率领数人在府城西附近打猎。从那以后，他就天天出去打猎，而且一出去就是一整天，很晚才回来。朝中大臣进谏多次，朱厚照都没有任何回应。后来，大臣们请刘美人出面相劝。他果然是个好色之徒，在刘美人的劝阻下，这位好玩成性的皇帝终于稍微有所收敛了。后来，朱厚照还亲自前往妓院，检阅各位妓女。一时间，各位“花粉”价格暴涨，妓女身价也翻了好几番。
在回京城的途中，朱厚照总是走走停停，不是游镇江，就是登金山，还自瓜洲过长江，不知道的人以为他们是组团出来游山玩水的。当明军经过清江浦时，朱厚照看见那里风景格外优美，鹰击长空、鱼翔浅底，顿时间让他起了渔夫之兴。他便自驾小船，准备捕鱼玩耍一番，还下令不让任何人作陪。结果，他在提网时看见网了不少鱼，他高兴得控制不了自己。贪心的他，想要一次把这些鱼都打捞上来，于是使劲全身力气拖拉。这下可好，他把重心放到了后面，使得船体彻底失去了平衡。鱼没捞着，他自己也不慎落入水中。
朱厚照自小就在京城长大，很少玩水，所以他自然不懂水性。落入水后，他就手忙脚乱、大声呼喊，一阵乱扑腾。不远处的亲侍们急忙跳下水将他救起。但是，因为他不会水性，水呛入肺，秋日水凉，再加上惊吓过度，他的身体便每况愈下了，后来便引发了肺炎。在当时，肺炎、肺积水可是一种严重的病症，跟绝症差不多了。
正德十六年（1521年）正月，朱厚照才率领兵将们安全回到了京城，回来之后他的病依旧没见好。正月十四日，每年的这个时候，皇帝都要在南郊主持大祀礼，朱厚照强撑着虚弱的身子也去参加了。在行初献礼时，朱厚照下拜天地，可能是因为起身太快了，他忽然口吐鲜血，一下子瘫倒在地，再也爬不起来了。因此，没等举行大礼，仪式就提前终止了。
同年三月的时候，朱厚照已经处于昏迷状态，他拖着断断续续的口气，对司礼监太监说：“从我目前的病情来看，我活不了多久了。我死后，就把我的旨意传达给皇太后，国家大事才是最重要的，可以暂时交予阁臣审处之。在此之前，我耽误了国家大事都是我的错，但那也不是我所预料到的。”说完，朱厚照就崩驾于豹房，时年31岁。