由于明武宗朱厚照沉溺酒色，荒唐且荒淫，过早地丢掉了性命，没有留下任何子嗣。而孝宗朱祐樘单脉相传，只有朱厚照一个儿子。因此，朱祐樘一脉到了朱厚照去世，就彻底断了香火。后来，经过张太后（武宗母亲）和内阁首辅杨廷和的商议决定，皇位继承人要从最近支的皇族中选出。当时朱祐樘同父异母的弟弟，即朱见深的第四个儿子兴献王朱祐杬，被确定为最近支的皇室。但是，兴献王当时已经病逝，顺理成章，由他唯一的儿子朱厚熜来继承这个皇位。朱厚熜就是在这样的机缘巧合下登上了明朝的政治舞台。
正德十六年（1521年）四月二十二日，一个由司礼监、皇室和朝廷代表组成的使团前往安陆（今湖北钟祥），朱厚熜以兴献王的身份接见了使团并接受了太后的诏书，在王府接受诸臣行礼，随后同使团前往北京。在朱厚熜及使团到达北京城外的良乡时，双方发生了第一轮冲突。根据杨廷和的安排，要礼部用太子的礼仪迎接朱厚熜，即由东华门入，居文华殿。但朱厚熜并不接受这种方案，他对其右长史袁宗皋说：“遗诏以我嗣皇帝位，非皇子也。”双方互不妥协，最后由皇太后令群臣上笺劝进，朱厚熜在郊外受笺，从大明门入，随即在奉天殿即位。
朱厚熜即位，是为明世宗，年号嘉靖，又称嘉靖帝，为明代第十一位皇帝，时年十五岁。即位不久后，朱厚熜与杨廷和、毛澄为首的武宗旧臣们之间关于以谁为朱厚熜皇考（即宗法意义上的父亲），以及朱厚熜生父尊号的皇统问题发生了长达三年半的大礼议之争。
封建帝王的家世脉络是需要非常清楚的，跟前皇帝必须形成直系的关系，这样才表示一脉相承。明世宗朱厚熜与明武宗朱厚照同辈份，如果他要有继承皇位的资格，就必须先过继给明孝宗朱祐樘为子。此时朱厚熜的亲生父亲已死，过继给伯父明孝宗朱祐樘为儿子，这也没有什么为难的，何况还可以做皇帝，实在再划算不过了。然而，这位十五岁的少年偏偏是一位认死理的人，他认为自己是兴献王朱祐杬的儿子，不是明孝宗朱祐樘的儿子，无论如何也不肯让步。他强烈要求追封自己的亲生父亲为皇帝，并入太庙。毫无疑问，他的这个要求遭到了大臣们的极力反对。
就在朱厚熜根基不稳又无人支持的时候，有一个叫张璁的人勇敢地站了出来，为朱厚熜解决了这个难题。张璁是一个博学多才的文人，同时又是新科进士。他上疏支持朱厚熜，认为世宗即位是继承皇统，而非继承皇嗣，即所谓“继统不继嗣”，皇统不一定非得父子相继不可，而且汉定陶王、宋濮王都是预先立为太子，养在宫中，实际上已经是过继给汉成帝和宋仁宗，“其为人后之义甚明”。张璁建议朱厚熜仍以生父为考，在北京别立兴献王庙。朱厚熜见此奏章后大喜，称“我父子得以保全了”。
但张璁人单势孤，难以动众，朱厚熜又刚刚即位，根基不稳，只能先行妥协。张璁也被外放，任南京刑部主事。但是这件事并没有就此放弃，朱厚熜为了父亲一生的荣耀，正式与大臣们展开了时间久远的大礼仪之争。
三年之后，嘉靖帝朱厚熜的地位已稳固，试图为父母封号加“皇”字。这时已被贬至南京刑部主事，与桂萼、胡铎等相互考证经史的张璁，与同僚等揣测帝意，纷纷上书重提旧事。嘉靖三年（1524年），张璁得以奉召赴京，获嘉靖帝重用，委为翰林学士，专负责礼仪事项，并迫使杨廷和辞职，而其他反对者都被下狱、贬官夺俸。张璁和桂萼等在朝廷中形成了“议礼派”，支持、奉迎皇帝，将议礼当作起家的政治资本，因此酝酿了一段时间后，又重新挑起了议礼之争。
张璁上疏列举礼官欺妄十三事，力挺嘉靖帝，曰：“《记》曰：‘礼非从天降也，非从地出也，人情而已失。’故圣人缘人情以制礼，‘所以定亲疏，决嫌疑，别异同，明是非也。’”正德十六年（1521）四月二十七日，朱厚熜下诏，令廷臣议其生父兴献王朱祐杬主祀及封号，大礼之议自此始。朝中大臣分成了两派，护礼派反对加尊号，议礼派支持加尊号。两派互相争论，各自引经据典，煞是热闹，到最后演变成一场声势浩大的政治斗争。
因为议礼派由朱厚熜主持，他贵为一国之君，人脉自然也广，议礼派的队伍也一直在不断扩大，其中还有一部分见利忘义的小人也参与其中。而护礼派仅仅只有一些朝中旧臣在支持，势必有点人力单薄。但是双方的斗争却没有因此减弱，反而日趋激烈。经过几个回合的你来我往，两派之间互相争论，各自引经据典，煞是热闹，到最后终于爆发了“血溅左顺门”的事件。
一直以来，都是议礼派在占据上风。有一天，护礼派群臣不想再耗下去了，决定集体向皇帝进谏。嘉靖三年(1524年)七月，包括九卿23人、翰林20人、给事中21人、御使30人等共两百余人的庞大队伍，集体跪在左顺门外，大呼明孝宗，一时间哭声喊声震天响。
朱厚熜此时正在靠近朝堂的文华殿斋戒，他听说左顺门外有骚动，立即派几个太监去让群臣散去。但是群臣推说他们没有得到书面的诏令便拒绝离开。但当诏书随要随有时，群臣仍然拒绝走开。于是朱厚熜立即下令逮捕了为首的八位大臣。这时，群臣情绪更加激愤。左顺门前出现混乱，声震阙廷。朱厚熜杀心顿起，派人将员外郎马理等134人逮捕，86人待罪。一时间锦衣卫从四面八方围来，左顺门前血迹斑斑。这些血迹清楚地表明了18岁的朱厚熜的意志，他的旨意是不能被逆转的。
“左顺门”事件发生后的第五天，那些被逮捕入狱的大臣们也受到了处罚。四品以上者夺去俸禄，五品以下者受杖，受杖者一百八十多人，其中17人被受杖死亡，剩下的人编伍充军。这次事件以议礼派取得了最后的胜利，护礼派的诸臣失败而告终。此后没过多久，朱厚熜就如愿以偿地将自己的父亲朱祐杬追尊为明睿宗，并将神主入太庙，跻在明武宗朱厚照之上。通过这件事，朱厚熜不仅顺利实现了追封自己父亲为皇帝的愿望，也树立了自己新皇的威信，开始了他的专制统治。
在朱厚熜即位之初，面对“正德危权”，他励志要效仿明太祖朱元璋、明成祖朱棣二人推行的“新政”，希望自己也做一位被后世称颂的明主圣君。第一，他决定大赦天下，清除宦官，总揽朝纲，并下诏废除了武宗时期的弊政，诛杀了钱宁、江彬等奸臣，使朝政气象为之一新；第二，他减轻租银，着手整顿赋役制度，并捐助赈济灾荒；第三，他勘查皇庄和勋戚庄园，还地于民，并鼓励他们从耕织中求功名；第四，他体恤民情，不仅集异纳谏，还苦勤于政务；第五，他奋力征剿倭寇，平定内乱，清除外患，为整顿边防做准备工作。在他即位期间，“中国资本主义”开始萌芽，文化科技达到空前的繁荣，还涌现出一大批优秀作品和杰出人才。一时间，使得“天下翕然称治”，后史誉之为“中兴时期”。
可以看出来，朱厚熜是个聪明的狠角色，还是一个颇具争议的皇帝。有人说，他英明神武，和明太祖朱元璋有一比；也有人说，他昏庸无能，一生痴迷于炼丹，人云亦云。